Swaab 2004 Diferenciación sexual del cerebro, OSIGTR

Publicado por docentesdiversidaden en Orientación Sexual e Identidad de Género

Gynecol Endocrinol 2004;19:301–312

 Diferenciación sexual del cerebro humano: relevancia para la identidad de género, el transexualismo y la orientación sexual

D. F. Swaab

Instituto de los Países Bajos para la Investigación Cerebral, Amsterdam

Correspondencia: Dr D. F. Swaab, Netherlands Institute for Brain Research, Meibergdreef 33, 1105 AZ Amsterdam ZO, The Netherlands. e-mail: d.f.swaab@nih.knaw.nl

Palabras clave: Diferenciación sexual, Cerebro, Género, Orientación Sexual, Transexualidad,

Homosexualidad, Heterosexualidad, Receptores de estrógenos, receptores de andrógenos

RESUMEN

      Se cree que la diferenciación sexual de varón del cerebro y el comportamiento, tomando como base los experimentos en roedores, es causada por andrógenos, siguiendo la conversión a estrógenos. Sin embargo, las observaciones en sujetos humanos con desórdenes genéticos y de otro tipò muestran que los efectos directos de la testosterona en el cerebro fetal en desarrollo son de importancia fundamental para el desarrollo de la identidad de género del varón y la orientación sexual del varón. Falta evidencia sólida sobre la importancia de los factores sociales posnatales. En el cerebro humano se han descrito diferencias estructurales que parecen estar relacionadas con la identidad de género y la orientación sexual.

MECANISMO DE DIFERENCIACION SEXUAL DEL CEREBRO: EL ROEDOR NO ES UN BUEN MODELO

Se cree que la diferenciación sexual del cerebro está ‘improntada’ u ‘organizada’ por señales hormonales que vienen de las gónadas viriles en desarrollo. Tomando como base los experimentos en animales, se presume que este proceso es inducido por andrógenos durante el desarrollo, y que sigue la conversión a estrógenos por aromatasa  P-450. Todos estos componentes también están presentes en el cerebro humano. La aromatasa está presente en todo el cerebro, incluyendo el hipotálamo, tanto de las mujeres como de los varones 1,2, igual que lo están los receptores de estrógenos (ER) a y b 3,4. Se cree que la diferenciación sexual de varón del cerebro humano es determinada en los dos primeros períodos durante los cuales se encuentran picos sexualmente dimórficos en niveles de hormonas gonadales: durante la gestación y el período perinatal, en tanto que a partir de la pubertad las hormonas sexuales alteran la función de los sistemas neuronales previamente organizados (‘efectos activacionales’) 5–7. Los estudios en primates indican que el período del pico de testosterona neonatal es crítico en el proceso de desarrollo sexual y comportamental 8. Sin embargo, las observaciones en sujetos varones con extrofia cloacal, que fueron reasignados sexualmente como mujeres en el nacimiento y después se declararon a sí mismos varones, indicaron que es la correntada de testosterona prenatal lo que es máximamente importante para el desarrollo de la identidad de género 9. La importancia del flujo de testosterona fetal del varón para la diferenciación sexual del cerebro siguiendo la aromatización hacia los estrógenos acuerda con las observaciones que dicen que las mujeres cuyas madres fueron expuestas a dietilstilbestrol (DES) durante la preñez corren un riesgo mayor de desarrollar bisexualidad u homosexualidad 10,11.

Aunque se considera que los estrógenos, derivados de la testosterona por aromatización, son el mediador fundamental de la androgenización del cerebro durante el desarrollo en los roedores, la testosterona misma puede ser de importancia fundamental para la diferenciación sexual del cerebro humano por diversas razones. Primero, ambos sexos están expuestos a altos niveles de estrógenos durante la vida fetal, en tanto que son solamente los varones los que están sujetos a altos niveles de andrógenos 12. En los neonatos humanos el nivel de testosterona es diez veces más alto en los varones que en las mujeres entre las semanas 34–41 de gestación 6. Aunque el pico en testosterona en suero en infantes varones de 1–3 meses posnatalmente se acerca a los niveles vistos en hombres adultos, la mayoría de la testosterona está unida a la globulina. Sin embargo la cantidad de testosterona libre en los infantes varones es alrededor de un orden de magnitud más grande que en los infantes mujeres en este momento 13. Por lo demás, el receptor de andrógenos (AR), ubicado en el cromosoma X en Xq 11–12, puede ser mutado en modo tal que el sujeto tiene un completo síndrome de insensibilidad al andrógeno. A pesar de la diferenciación de testículos normal y de la biosíntesis del andrógeno, el fenotipo tiene una apariencia normal externa y comportamental de mujer 14,15. Las mujeres fenotípicas con síndrome completo de insensibilidad al andrógeno se perciben a sí mismas como altamente femeninas. No tienen problemas de género y en gran medida informan que su atracción sexual, fantasías y experiencias son propias de ser mujer y heterosexual 16,17. Esto significa que, para el desarrollo de la identidad de género del varón humano y de la heterosexualidad del varón,  la acción directa del andrógeno en el cerebro parece ser de crucial importancia, y la teoría de aromatización, tal como se deriva de los experimentos en roedores, puede ser de importancia secundaria para la diferenciación sexual del cerebro humano. Los experimentos en roedores y primates no humanos ahora indican también la importante de los andrógenos para la virilización del cerebro, no solamente mediante la regulación de la aromatasa mRNA 18,19 sino también por un efecto directo sobre el RA 19,20.

MUTACIONES Y GÉNERO

El punto de vista de que la aromatización puede ser menos importante que lo pensado previamente está de acuerdo con informes de falta de problemas de género en un hermano y una hermana con deficiencia de aromatasa debido a una mutación inactivadora del gen P450 y en un hombre de 27 años con una mutación del gen CYP (del que la citocroma aromatasa es producto). Ambos casos estuvieron acompañados por orientación sicosexual adecuada a su sexo genético y fenotípico 21–26.

Por lo demás, un hombre de 28 años con resistencia al estrógeno debida a una mutación del gen ER fue descrito como una persona alta, con crecimiento linear continuo en la adultez, cierre epifisal incompleto y niveles aumentados de estrógeno y gonadotropina. Se encontró un cambio en un único par de base en el segundo exón del gen ER. Sin embargo, el paciente no informó historia de desorden de identidad de género, tenía fuerte interés heterosexual y genitales normales de varón. Por lo demás, las mujeres heterosexuales XY que son resultado del síndrome completo de insensibilidad al andrógeno 17 y el comportamiento de género de varón heterosexual de los pacientes con deficiencia de 5a-reductasa-2 o 17 bhidroxiesteroide dehidrogenasa-3 27–30 indican que una acción directa de la testosterona puede ser más importante que la de la dihidrotestosterona (DHT) para el desarrollo sicosexual heterosexual del varón. Los individuos 46, XY afectados por esta última tienen niveles de testosterona en plasma de elevados a altos, con niveles DHT disminuidos. Tienen genitales ambiguos externos en el nacimiento, de modo que a menudo son criados como mujeres. La virilización se produce en la pubertad, frecuentemente con un cambio de rol genérico. Estos sujetos demuestran que la exposición del cerebro a la testosterona durante el desarrollo y en la pubertad parece tener un impacto mayor en la determinación de la identidad genérica del varón que el sexo de crianza y las influencias socioculturales 31.

 

DIFERENCIAS SEXUALES EN RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

En la mayoría de las áreas hipotalámicas que manchan positivamente al AR, el manchado nuclear en particular es menos intenso en las mujeres adultas jóvenes que en los hombres. La diferencia sexual más fuerte se encuentra en el núcleo mamilar lateral y medial. Se sabe que el complejo del cuerpo mamilar recibe input del hipocampo junto a la fornix y que está involucrado en la cognición. Por lo demás, este complejo también está involucrado en varios aspecto del comportamiento sexual, tales como la erección penil (véase más abajo). Además, una diferencia sexual en el manchado AR está presente en la banda horizontal diagonal de Broca, el núcleo sexualmente dimórfico del área preóptica, la zona dorsal y ventral del núcleo periventricular, el núcleo paraventricular, el núcleo supraóptico, el núcleo hipotalámico ventromedial y el núcleo infundibular. No se observaron diferencias sexuales en el manchado AR del núcleo del lecho de la stria terminalis, el núcleo basal de Meynert y la isla de Calleja 32. La actividad nuclear AR en el complejo mamilar de los hombres heterosexuales no difirió de la de los hombres homosexuales, pero fue significativamente más fuerte en los hombres que en las mujeres. Se encontró un patrón similar a la mujer en hombres con bajos niveles de testosterona: e.g. en dos transexuales castrados de varón a mujer, en dos hombres castrados, uno de 26 años y el otro de 53; y en hombres ancianos intactos. Estos datos indican que la cantidad de manchado nuclear AR en el complejo mamilar es dependiente de los niveles circulantes de andrógenos, más que de la identidad genérica o la orientación sexual. Esta idea está apoyada por el hallazgo de que un patrón similar al varón de manchado AR se encontró en una transexual de varón a mujer de 35 años, bisexual, no castrada, y en una mujer heterosexual virilizada de 46 años 33.

Las contribuciones relativas de las diferentes hormonas sexuales y otros factores no hormonales sobre la diferenciación sexual del cerebro humano debería claramente ser un foco para la investigación futura, incluyendo una investigación endocrina y sicosexual más detallada de pacientes con mutaciones en receptores de aromatasa o de hormonas sexuales.

CONTROL GENÉTICO DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL DEL CEREBRO

Es de gran interés que, además hay evidencia experimental en animales reciente de control genético primario de la diferenciación sexual, que no involucra hormonas sexuales. Los resultados obtenidos de cultivos de cerebro de rata embrionario indican que las neuronas dopaminérgicas pueden desarrollar diferencias sexuales morfológicas y funcionales en ausencia de esteroides sexuales 34. Los candidatos para estos efectos independientes de las hormonas son los genes ubicados en la parte no recombinante del cromosoma Y y de los que se cree que están involucrados en la determinación sexual primaria del organismo. Dos genes candidatos son los dos factores determinantes de los testículos, ZFY y el SRY, interruptor maestro de diferenciación de un testis; son factores putativos de trascripción. Hemos demostrado que SRY y ZFY se transcriben en el hipotálamo y el córtex frontal y temporal de hombres adultos, y no en mujeres. Bien puede ser posible que funcionen como señales célulointrínsecas sexoespecíficas que se necesitan para la diferenciación plena de un cerebro humano de varón, y que pueda requerirse la expresión continua a través de la vida para mantener propiedades sexoespecíficas estructurales o funcionales de neuronas de varón diferenciadas. La diferenciación sexual del cerebro humano puede así ser un proceso multifactorial, aunque todavía necesita ser probada la existencia de un rol de SRY y ZFY en este proceso 35. Recientes estudios de microdispositivos en ratones han demostrado que hay más de 50 genes expresados de un modo sexualmente dimórfico en el cerebro antes de que ocurra la diferenciación gonadal 36. Las contribuciones relativas de las diferentes hormonas sexuales y otros factores no hormonales en la diferenciación sexual del cerebro humano deberían claramente ser un foco para la investigación futura.

PROBLEMAS DE IDENTIDAD DE GÉNERO Y TRANSEXUALIDAD

El transexual se caracteriza por una inconmovible convicción de pertenecer al sexo opuesto, presentando un desorden de género máximamente extreme. La identidad de género (la identidad de género se refiere a una experiencia de identidad expresada en términos de pertenencia a los varones o a las mujeres, independientemente de la realidad anatómica del sexo) está por lo tanto totalmente en desarmonía con la realidad corporal, forzando al individuo a requerir cirugía de reasignación sexual. Los rasgos relativos al género también pueden parecerse a los del sexo opuesto en transexuales 37.

Factores genéticos y género

Hay poca información sobre los factores que pueden influir en el género y causar desórdenes de identidad de género y transexualidad en humanos 38 (Tabla 1). Para el desorden de identidad de género en el desarrollo temprano, se encontró un fuerte (62%) componente hereditario tomando como base los estudios de mellizos 47. Se ha formulado la hipótesis de que la ratio dispar de tía materna a tío en los transexuales varones se debe al improntaje genómico 48. Hay solamente unos pocos informes de que se han encontrado anormalidades cromosómicas en transexuales. Se han informado seis casos de transexuales de varón a mujer con cromosoma 47, XYY y una transexual de mujer a varón con 47, XXX 40. De una beba fenotípicamente mujer con inversión de sexo 46, XY, estructuras mullerianas persistentes y un fallo adrenal primario se informó que tenía una mutación de factor-1 esteroidogénico. Subsiguientemente se describió una mutación capaz de cambiar el marco heterocigoto con inversión de sexo 46,XY y cliteromegalia, pero sin útero, lo que hace surgir la posibilidad de que otras mutaciones de este factor de trascripción puedan tener efectos más suaves o específicos de tejido en humanos. Hasta aquí éstas conciernen una inversión de sexo completa y no transexualidad 42,43. Por lo demás, se ha informado transexualismo en un varón Kleinfelter (XXY) 46. Además, pares de mellizas mujeres monocigóticas han pedido reasignación sexual, y se informan estudios de mellizos y casos familiares de problemas de identidad de género, lo que sugiere una base genética para este desorden 46,47,61. Sin embargo, las aberraciones genéticas son generalmente indetectables en los transexuales cuando se analizan los cariotipos  en banda de g, y se ha presentado evidencia de que las alteraciones mole4culares citogenéticas que afectan la región del gen AR sobre la región SRY no juegan un rol en el transexualismo. Se ha detectado un portador de un microborrado del cromosoma Y en una serie de 30 transexuales de varón a mujer 41. La afirmación de Dörner y colegas 62 de que puede haber presente en los transexuales una deficiencia parcial de 21-hidroxilasa todavía debe ser confirmada.

Hormonas y género

Aunque solamente una minoría de transexuales tiene una anormalidad endocrina subyacente, hay algunas indicaciones de un posible desorden en el eje hipotálamo-pituitaria-gónadas en algunos transexuales, que puede tener una base en el desarrolla, tal como la alta frecuencia de ovarios policísticos, oligomenorrea y amenorrea en el transexualismo de mujer a varón 46,58. Estas observaciones pueden ser explicadas por una diferencia en las interacciones entre hormonas y el cerebro en desarrollo. Dessens y asociados 49 han informado que de tres niños nacidos de un grupo de 243 mujeres expuestas a los anticonvulsivantes fenobarbital y difantoina se descubrió que eran transexuales, en tanto que hubo unos pocos otros sujetos con disforia de género / comportamiento transgenérico. Los problemas de género por tanto se producen notablemente a menudo, en vista de la rareza de este desorden. Esta excitante observación sobre el efecto de los compuestos de los que se sabe que alteran los niveles de hormonas esteroides en experimentos en animales debe ser examinada más a profundo. En este respecto, es de interés notar que el fenobarbital ha sido ampliamente usado como tratamiento profiláctico en ictericia neonatal y eleva grandemente el alza posnatal de testosterona 64. Sin embargo, no ha habido un seguimiento hasta ahora de desórdenes de identidad genérica. También, los disruptores endocrinos presentes en el alimento y el agua pueden ser considerados en relación con problemas de identidad genérica, tales como los promotores de crecimiento veterinarios y el resveratrol, un fitoestrógeno que está presente en las uvas y el vino y que es un antagonista del ER 65,66. Los efectos de largo plazo de los disruptores endocrinos en la diferenciación del cerebro humano y el comportamiento, sin embargo, no han sido estudiados hasta ahora. En 1996, Meyer-Bahlburg y colaboradores 55 informaron un cambio de género de mujer a varón en cuatro individuos 46,XX con hiperplasia adrenal congénita clásica. La hiperplasia adrenal congénita, caracterizada por los altos niveles de andrógeno durante el desarrollo prenatal en un  90% debido a un defecto en la 21-hidroxilasa, a decir verdad constituye un factor de riesgo en el desarrollo de problemas de identidad de género 56. Sin embargo, otros encontraron solamente un aumento pequeño en el riesgo de identidad genérica atípica en mujeres con hiperplasia adrenal congénita 57 o, en un grupo pequeño, una ausencia de disforia de identidad de género 67. Por tanto aunque debería subrayarse que la mayoría de las mujeres con este desorden pueden no experimentar un marcado conflicto de identidad de género, se encontró que las probabilidades de que una mujer genética con esta enfermedad viva, como adulta, en el rol social de varón es de 608:1, comparadas con las mujeres genéticas de la población general 68. Estas observaciones dan apoyo a la idea de que la exposición intrauterina o perinatal a los niveles anormales de hormonas sexuales puede afectar permanentemente la identidad de género. El hallazgo de que tanto los transexuales varones como mujeres más a menudo no eran diestros que los controles es también consistente con la teoría del origen hormonal sexual prenatal alterado del transexualismo 69.

Tabla 1 Factores que influyen la identidad de género (transexualismo). Modificado de referencia 39
Desórdenes cromosómicos
raros: 47,XYY (varón a mujer), 47,XXX (mujer a varón); microborrado en el cromosoma Y en un transexual de varón a mujer 40,41
Mutaciones esteroidogénicas factor-1 (dan inversión de sexo, no transexualidad) 42–45
Klinefelter XXY varón a mujer 46
Estudios de mellizos 46,47
Impronta genómica 48
Fenobarbital / difantoina 49
Hormonas
Intersexo 50,51, micropene 52
Extrofia cloacal 9,53,54
Deficiencia de 5a-reductasa, Deficiencia de 17b-hidroxisteroide dehidrogenasa-3 27,28,30
Chicas HAC CAH con problemas de género 55–57
En transexuales se encuentran más ovarios policísticos, oligomenorrea y amenorrea 58
Síndrome completo de insensibilidad al andrógeno da por resultado mujeres heterosexuales XY 17
Factores sociales? 59
no efectivos: caso John/Joan/John 38,60
HAC CAH, Hiperplasia adrenal congénita

Reiner 50 describió a un infante 46, XY con disgénesis gonadal mixta, un testículo inmaduro, útero hipoplástico e hipertrofia clitoral, que fue criado sin estigmatización como mujer, pero que se declare varón a los 14 años. Después de cirugía correctiva y sustitución de testosterona, vivió como varón a pesar de los factores sociales que estaban claramente en favor de mantener el sexo asignado. Aparentemente el testis deficiente había sido capaz de organizar el cerebro durante el desarrollo, incluso aunque los niveles hormonales fueron prenatalmente tan inadecuados que se indujo ambigüedad en los genitales. Un infante con verdadero hermafroditismo y un patrón de cromosoma sexual tipo mosaico de 45, X (13%) 47, XYY (87%) en sangre, con útero, tubos de Falopio, falo, tejido testicular y epidídimo fue asignado al sexo varón en el nacimiento. A las cinco semanas se tomó la decisión de reasignarlo como mujer. A los 9 meses se hizo una operación para hacer los genitales propios de la mujer, a los 13 meses se quitó el testículo y a los cinco años se hizo otras operación para volver a los genitales genitales de mujer. Fue criada como mujer pero tenía intereses masculinos, y alrededor de los 8 años de edad declare que ‘Dios había cometido un error’ y que ella ‘debería haber sido un varón’. Aparentemente las hormonales sexuales de varón a las que había sido expuesta in útero habían impreso el género varón, aunque los autores también presumían que factores posnatales sicosociales habían jugado un rol 61.

Factores sociales y género

El concepto de neutralidad sexual en el naimci9ento, después de lo cual los infantes se diferencian como masculinos o femeninos como resultado de las experiencias sociales, fue propuesto por Money y colegas 70,71. Se presumía que la impronta de género comenzaba a la edad de 1 año y estaba ya bien establecida al llegar los 3–4 años de edad 72. Se supuso que las observaciones en infantes con seudohermafroditismo de varón debido a deficiencia de 5a-reductasa-2 daban apoyo a la influencia de la experiencia de vida en la constitución [make-up] sicosexual 73. Sin embargo, la conclusión en la literatura disponible es que no hay evidencia sólida de influencias progenitoriales en la etiología de la transexualidad 38. Un informe clásico que influyó fuertemente en la opinión de que el ambiente juega un rol crucial en el desarrollo del género fue el descrito por Money sobre un niño cuyo pene fue accidentalmente objeto de ablación a la edad de 8 meses, durante la reparación de una fimosis por cauterio, y que subsiguientemente fue criado como una mujer. Siguió dentro del año una orquidectomía para facilitar la feminización, y más tarde se efectuó una cirugía posterior para armar una vagina plena. Inicialmente este individuo fue descrito como alguien que se había desarrollado para ser una mujer que funcionaba normalmente. Sin embargo, más tarde se evidenció que el individuo había rechazado el sexo de crianza y había cambiado en la pubertad a vivir como un varón nuevamente, y había pedido inyecciones de hormonas de varón, una mastectomía y una faloplastia. A los 25 años se había casado con una mujer y había adoptado a los hijos de ella. Esta famosa historia de John/Joan/John, aunque es solamente un caso, ilustra que hay muy poco o ningún apoyo a la idea de que los individuos son sexualmente neutrales en el nacimiento y que el desarrollo normal sicosexual es algo crucialmente dependiente del ambiente 60. Tristemente, esta historia terminó con el suicidio de ‘John’ en mayo del 2004. En un segundo caso de ablación penil, en el que se tomó la decisión de reasignar el paciente como mujer y criar al bebé como una niña, el resto del pene y los testículos fueron extraídos en un estadio levemente anterior (7 meses). Aun que su orientación sexual adulta fue bisexual e incluso aunque ella se sentía principalmente atraída por las mujeres, su identidad de género era de mujer. Los autores explican el diferente resultado comparado con el caso anterior tomando como base la decisión de reasignar el sexo en una edad más temprana 59. Sin embargo, los pacientes varones con extrofia cloacal tiene una herniación de la vejiga urinaria y el intestino, y la anatomía los deja afálicos en la mayoría de los casos, aunque los testículos son histológicamente normales. En un grupo de ocho pacientes varones que fueron reasignados en género como mujeres y sufrieron orquidectomía en el período neonatal, la identidad de género ha sido cuestionada por los pacientes mismos en al menos tres instancias 53, lo que da apoyo a la programación temprana de la identidad genérica por factores biológicos, y argumenta en contra de un rol dominante del ambiente social.

Las observaciones de que, en una serie longitudinal de 16 varones hormonalmente normales 46, XY aginados al sexo de crianza como mujeres en el nacimiento debido a la ausencia de un pene, ocho se han declarado espontáneamente varones y 15 han quedado muy cerca del espectro típico de los varones de roles de género 52 conduce a la misma conclusión. En un seguimiento de este estudio, ocho de los 14 sujetos varones que fueron reasignados sexualmente como mujeres se declararon a sí mismos varones. Este estudio también indica que los andrógenos prenatales son el factor biológico fundamental para el desarrollo de la identidad de género del varón, incluso en la ausencia de corrientes de andrógenos neonatales y puberales 9.

A pesar de la asignación de sexo, la corrección de los genitales poco después del nacimiento, el aconsejamiento sicológico de los progenitores y la sicoterapia intensiva, el  13% de los infantes intersexos del estudio de Slijper y asociados 56 desarrolló un desorden de identidad genérica. Sin embargo solamente una niña (2%) no llegó a aceptar el sexo asignado. El síndrome Imperato-McGinley. Basado en la deficiencia de DHT debida a deficiencia de 5a-reductasa-2, también muestra que la exposición a la testosterona durante el desarrollo tiene un impacto mayor en la identidad de género del varón que el sexo de crianza y las influencias socioculturales 31.

Estructuras de mujer en cerebros de varón y viceversa

Encontramos un núcleo de tamaño de mujer en la subdivisión central sexualmente dimórfica del núcleo del lecho de la stria terminalis (BSTc) en transexuales de varón a mujer. Estos datos fueron confirmados por conteos neuronales de células de somatostatina, la población fundamental de neuronas del BSTc y la cantidad total de células en el BSTc (Figuras 1 y 2). Los cambios en los niveles hormonales adultos no podían explicar esta diferencia 74–76. Estas observaciones dan apoyo a la hipótesis de que la identidad de género se desarrollada como resultado de una interacción entre el cerebro en desarrollo y las hormonas sexuales. Sin embargo, para gran sorpresa nuestra, la diferencia sexual en el volumen BSTc no se volvió manifiesta hasta la adultez 76. La explicación de la discrepancia entre la aparición tardía de una diferencia sexual en el volumen de este núcleo y la aparición temprana de problemas de género en transexualismo necesita más investigación. Es posible que las diferencias sexuales funcionales en el BSTc puedan preceder las diferencias sexuales estructurales en el curso del desarrollo.

Figura 1 Secciones representativas de la subdivisión sexualmente dimórfica del núcleo del lecho de la stria terminalis (BSTc) inervada por polipéptido intestinal vasoactivo (VIP): (A) hombre heterosexual; (B) mujer heterosexual; (C) hombre homosexual; (D) transexual de varón a mujer. Barra de escala, 0.5 mm. LV, ventrículo lateral. Nótese que hay dos partes del BST en (A) y (B): subdivisión medial pequeña (BSTm) y subdivisión central grande de tamaño oval (BSTc). Nótese también la diferencia sexual (A vs. B) y el hecho de que el transexual de varón a mujer (D) tiene un BSTc de mujer en tamaño y tipò de inervación (de referencia 74, Figura 2, con permiso)

Figura 2 Cantidad de neuronas en la subdivisión central sexualmente dimórfica del núcleo del lecho de la stria terminalis (BSTc). La distribución de las cantidades de neuronas BSTc entre los diferentes grupos de acuerdo con el sexo, la orientación sexual y la identidad de género. M, grupo de referencia de varón heterosexuales; HM, grupo de varones homosexuales; F, grupo de mujeres; TM, transexuales de varón a mujer. Los pacientes de desórdenes de hormonas sexuales S1, S2, S3, S5, S6 y M2 indican que los cambios en niveles de hormonas sexuales en la adultez no cambian la cantidad de neuronas del BSTc. La diferencia entre el grupo M y el TM (p50.04) también se vuelve estadísticamente significativa de acuerdo con el método secuencial Bonferonni si S2, S3 y S5 son incluidos en el grupo M o si S7 es incluido en el grupo TM (p40.01). Nótese que la cantidad de neuronas del transexual mujer a varón (FMT) está plenamente dentro del rango del varón. A, paciente con SIDA, La cantidad de neuronas de BSTc en el hombre y la mujer heterosexual con SIDA permaneció bien dentro del grupo de referencia correspondiente, así que el SIDA no pareció afectar a las cantidades de neuronas de somatostatina en el BSTc. P, mujer posmenopáusica. S1 (25 años de edad), Síndrome de Turner (45, X0; hipoplasia ovárica). M2 (73 años de edad), estatus posmenopáusico (de referencia 75, Figure 1, con permiso)

HOMOSEXUALIDAD

Factores genéticos y orientación sexual

Tabla 2 Factores que influyen en la orientación sexual (homosexualidad, heterosexualidad). Modificado de la referencia 39
Factores genéticos
Estudios de mellizos 77,78
Genética molecular 79–80, sin embargo véanse 81,93
Hormonas
CAH girls 68,82, 83
Dietilstilbestrol 10,11
Reasignación de sexo varón a mujer 84
Químicos
Nicotina prenatalmente aumenta la probabilidad de lesbianismo 85
Respuesta inmunitaria?
La orientación homosexual en los hombres tiene mayor probabilidad de producirse con un alto número de hermanos mayores y estatura menor 86
Factores socials?
Estrés durante la preñez 85,87,88
Crianza por progenitores transexuales u homosexuales no afecta la orientación sexual 89,90
CAH, hyperplasia adrenal congenital

La orientación sexual está influida por un buen número de factores genéticos así como no genéticos (Tabla 2). Los factores genéticos aparecen de estudios en familias, mellizos y a través de genética molecular 77–80, 84, 91, 92. Hamer y colegas descubrieron la vinculación entre marcadores de AND del cromosoma X y la orientación sexual del varón. La vinculación genética entre marcadores microsatelitales del cromosoma X, i.e. Xq28, fue detectada par alas familias de los varones gays, pero no par alas familias de lesbianas 79, 80. En un estudio de seguimiento, Rice y coinvestigadores 81estudiaron mediante cuatro marcadores el compartir alelos en la posición Xq28 en 52 parejas de hermanos varones gays canadienses. El compartir alelos y haplotipos de estos marcadores no se incrementó más de lo esperado, lo que no dio apoyo a la presencia de un gen ligado a X que subyaciera en la homosexualidad del varón. En una reacción a este paper, Hamer 93  afirmó que los datos del pedigrí familiar del estudio canadiense daban apoyo a su hipótesis, que también otros tres estudios de ADN de Xq28 disponibles encontraban vinculación, y que la heredabilidad de la orientación sexual está apoyada por evidencia sustancial independiente de los datos del cromosoma X. En un metanálisis de los cuatro estudios disponibles, descubrió una vinculación significativa. Rice y colegas respondieron extensamente y siguieron convencidos de que un gen vinculado a X no podía existir en la población con ninguna frecuencia de cierto tamaño. Sin duda esta controversia continuará por un tiempo todavía. La afirmación de Dörner y colaboradores 62, de que en los hombres homosexuales puede haber presente una deficiencia parcial de dehidrogenasa 3b hidroxiesteroide todavía debe ser confirmada. El citocroma de aromatasa P450 (CYP19), que es necesario para la conversión del andrógeno en estrógeno, fue estudiado como gen candidato para varón en hermanos homosexuales. Sin embargo, el estudio no reveló ninguna indicación de que la variación en este gen pudiera ser un factor fundamental para el desarrollo de la homosexualidad del varón 94.

Hormonas y otros factores y orientación sexual

Las hormonas sexuales durante el desarrollo también tienen una influencia en la orientación sexual, como parece ser a partir de la proporción incrementada de muchachas bi y homosexuales con hiperplasia adrenal congénita 55,82,83. Después está el DES, un compuesto relacionado con los estrógenos que aumenta la aparición de bi u homosexualidad en mujeres cuyas madres recibieron DES durante la preñez 10,11, 84 para prevenir el aborto natural (quod non). El DES se dio entre 1939 y la década de 1960 a millones de mujeres preñadas 95. Sin embargo, estos autores no pudieron confirmar un incremento en la probabilidad de comportamiento homosexual en la adultez de las mujeres o los varones expuestos a DES. La ratio de los dígitos del segundo al cuarto dedo, medición adscrita a las acciones organizacionales de los andrógenos prenatales, fue significativamente más baja en los hombres y mujeres homosexuales en cuanto comparados con los heterosexuales. Esta observación sugiere que los hombres y mujeres homosexuales han estado expuestos a elevados niveles de andrógenos in utero 96. Si los estrógenos ambientales provenientes de plásticos pueden influir en la diferenciación sexual del cerebro humano y comportamiento es algo que, en el momento presente, está en debate, pero que ciertamente no está establecido. Sin embargo, la observación de que el comportamiento masculino aumenta en muchachos con cantidad de años de consumo materno de sport fish 97 es consistente con esta posibilidad. Además, los fitoestrógenos como el resveratrol, presente en las uvas y el vino, que son agonistas para el ER, deben ser considerados en este respecto 65.

La orientación homosexual tiene la máxima probabilidad de producirse en hombres con un número alto de hermanos mayores y de corta estatura. Un mecanismo biológico que podría explicar este fenómeno es una respuesta inmunitaria en las mujeres preñadas de fetos varones sucesivos 86. La exposición a nicotina prenatal tiene efectos virilizadotes / demulierizadores en la orientación sexual de la progenie de mujeres y aumenta la probabilidad de lesbianismo 85.

Factores sociales y orientación sexual

Se cree que el estrés materno conduce a la aparición incrementada de homosexualidad en varones, particularmente cuando el estrés se produce durante el primer trimestre 85, 87, y en mujeres 88. Weyl 98 ha mencionado dos interesantes historias de caso de este factor ambiental prenatal. La madre de Marcel Proust fue sometida al abrumador estrés de la comuna de París durante el quinto mes de su preñez en 1871; y Maria, Reina de Escocia, madre el rey homosexual de Inglaterra Jacobo I, tuvo la aterradora experiencia, hacia el final del quinto mes de preñez, de que su secretario y amigo especial Riccio fuera asesinado. Aunque en general se presume que los factores sociales posnatales están involucrados en el desarrollo de la orientación sexual 68,99, todavía no se ha informado evidencia sólida que apoye un efecto de este tipo. La observación de que los infantes criados por parejas lesbianas o por transexuales en general tienen una orientación heterosexual 89,90,100 no da apoyo a la posibilidad de que el ambiente social en el que es criado el infante sea un factor importante en la determinación de la orientación sexual, ni existe tampoco apoyo científico para la idea de que la homosexualidad tiene explicaciones sicoanalíticas o de otras explicaciones sicológicas o de aprendizaje social, o de que podría ser una ‘elección de estilo de vida’ 101. Varias estructuras hipotalámicas son estructuralmente diferentes en relación con la orientación sexual, i.e. el núcleo supraquiasmático, el tercer núcleo insterticial del hipotálamo anterior y la comisura anterior 102, lo que sugiere que una diferencia de redes neuronales hipotalámicas que se produce en el desarrollo puede ser la base de las diferencias en orientación sexual.

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